Terapias combinadas para resistencia farmacológica en pacientes con melanoma

Entre el 50 y el 60 por ciento de los pacientes con melanoma tienen una mutación en el gen BRAF que impulsa el crecimiento del cáncer. La mayoría de estos pacientes responden bien a los dos nuevos agentes en estudio en ensayos clínicos que inhiben el gen, con respuestas notables que son, por desgracia, casi siempre limitada en el tiempo. En un estudio publicado 02 de agosto como un informe de prioridad en la revista especializada Cancer Research, científicos del UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center  han probado una combinación de moléculas que pueden, cuando se utiliza con los inhibidores de BRAF, ayudar a superar esta resistencia a los medicamentos y extender la vida de las personas con melanoma avanzado.

El equipo, dirigido por el Dr. Roger Lo, centro las pruebas sólo pequeñas moléculas que ya están siendo estudiados en diversas fases de los ensayos clínicos con la esperanza de desarrollar un tratamiento de combinación que puede ser estudiado en los pacientes mucho más rápido que los compuestos que todavía se está probando en seres humanos. 

Estas moléculas que han probado ya están siendo estudiadas en pacientes con otros tipos de cáncer, y algunos de ellos tienen perfiles de toxicidad muy bueno con pocos efectos secundarios. La idea era combinar algunos de estos con los inhibidores de BRAF y llegar a algo positivo en vez de tener que esperar años y años para su uso en pacientes.  La idea es encontrar una manera de combinar estas moléculas para tratar el cáncer. 

Este estudio se basa en los hallazgos de un estudio previo publicado por Lo el año pasado en la revista Nature. Ese estudio encontró que los subgrupos de pacientes con melanoma con mutaciones BRAF se vuelven resistentes a los inhibidores de BRAF ya sea a través de una mutación genética en un gen llamado ANR o la sobreexpresión de la proteína de la superficie del receptor. 

La teoría de encontrar una vía de experimentación con inhibidores de BRAF mediante el desarrollo de una mutación secundaria en el mismo gen. Sin embargo un hallazgo importante determino que  los fármacos de segunda generación dirigidos especificamente a tratar la mutacion en BRAF no iban a funcionar y por lo tanto no debían ser desarrollados, ahorrando tiempo y dinero. Lo y su equipo pasaron dos años estudiando el tejido extraído de los pacientes que se vuelven resistentes para tratar de determinar los mecanismos que ayudaron a que el cáncer eludir los inhibidores. En el laboratorio, que también ha desarrollado líneas de células resistentes a los medicamentos, en colaboración con otro laboratorio de la UCLA dirigido por el Dr. Antoni Ribas.

El cáncer funciona de forma similar a una búsqueda de criminales para evadir a sus captores, y los inhibidores de moléculas pequeñas son como las barricadas de la policía que buscan bloquear escapar. Cuando una de las vías de señalización celular se bloquea, el cáncer se encuentra una manera de activar otra vía que impulsará su crecimiento. Si ese camino se bloquea, otra vía puede ser activado. El objetivo es encontrar una manera de bloquear todas las vías de ayuda al cáncer de evadir la terapia a la vez que las células cancerosas mueren antes de encontrar una vía alternativa.

Lo y su equipo aplica un medicamento a la vez a las células cancerosas resistentes  para observar qué ruta o vía sigue el cáncer para escapar. A continuación, determina la vía que esta siendo utilizada para evadir la terapia y encontrar un inhibidor. Al final, los investigadores identificaron la combinación más óptima de moléculas para bloquear las vías de PI3K, mTORC y MEK.

Una vez que las combinaciones correctas de los medicamentos se utilizan combinadas, los inhibidores de la "muerte celular provocan una manera muy eficaz y coherente de tratar el melanoma. Los resultados ofrecen una estrategia racional para guiar a los ensayos clínicos en los subgrupos pre-identificados de los pacientes que tienen recaídas durante el tratamiento con inhibidores de BRAF.

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